Năm 1527, xảy ra sự biến Mạc Đăng Dung cướp ngôi vua Lê Cung Hoàng, lúc ấy Nguyễn Hoàng mới lên 2 tuổi. Nguyễn Kim đã phải tránh sang Lào, xây dựng lực lượng, tìm cách khôi phục nhà Lê. Nguyễn Kim để Nguyễn Hoàng lại cho người anh vợ là Thái phó Nguyễn Ư Dĩ [4] nuôi dưỡng.

Năm 1533, Nguyễn Kim đón con trai của Lê Chiêu Tông tên Lê Ninh, lập làm vua tức vua Lê Trang Tông, nhờ công ấy ông được phong làm Thượng phụ thái sư Hưng quốc công chưởng nội ngoại sự. Bây giờ, có người huyện Vĩnh Lộc, Thanh Hoa tên là Trịnh Kiểm đến yết kiến, Nguyễn Kim thấy có vẻ lạ, đem con gái Nguyễn Thị Ngọc Bảo gả cho và cho làm tướng quân. Năm 1540, Nguyễn Kim dẫn vua về Nghệ An, hào kiệt theo rất nhiều, năm 1543, lại dẫn quân về lấy đất Thanh Hóa. Năm 1545, vì bị Dương Chấp Nhất đầu độc, Nguyễn Kim qua đời, được vua phong làm Chiêu huân tĩnh công.

Bởi vậy, Nguyễn Hoàng được Nguyễn Ư Dĩ hết lòng bảo hộ, và khi lớn lên, thường được khuyến khích với những câu truyện xây dựng sự nghiệp. Khi làm quan cho triều Lê[5] Nguyễn Hoàng được phong làm Hạ khê hầu, và cử quân đánh nhà Mạc, lúc ấy trong tay vua Mạc Phúc Hải (con trưởng Mạc Đăng Doanh). Nguyễn Hoàng chém được tướng là Trịnh Chí ở huyện Ngọc Sơn, và khi khải hoàn, còn được vua Lê Trang Tông khen rằng, "thực là cha hổ sinh con hổ".[6]